ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效的功能和机制研究

研究项目公示

一、项目背景

       肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，在中国肺癌的发病率与死亡率均居恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%；对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，分子靶向治疗是首选方案。但针对HER2突变，目前尚无靶向药物在国内获批；姑息化疗仍是其标准一线治疗，总体预后欠佳。

       HER2突变在NSCLC中的发生率约为1-4%，常见于女性、不吸烟、肺腺癌患者；通过激活下游MEK-ERK-MAPK通路和PI3K-AKT旁路进行信号传导，促进肿瘤发生发展。HER2变异在NSCLC中以基因突变为主，其中90%以上表现为酪氨酸激酶区第20号外显子框内非移码插入（ex20ins），最常见的氨基酸序列亚型为p.A775_G776insYVMA。HER2突变引起α-C-螺旋区和磷酸结合环区的空间构象发生变化，造成了药物结合口袋的受压变窄及空间位阻，进而阻挡了多数酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的有效结合，导致了靶向原发耐药。目前，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs)单药或联合化疗已成为驱动基因野生型晚期NSCLC的标准一线治疗。然而，对于HER2基因是否存在免疫负性调控作用及ICIs在此人群的疗效问题仍有待明确。课题组前期研究发现PD-L1蛋白在HER2突变NSCLC肿瘤组织中低表达，且HER2突变可增加肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的浸润，提示HER2突变NSCLC表现为抑制性免疫微环境。因此，HER2突变NSCLC急需寻找新的治疗策略来提高临床疗效，改善疾病预后。

       抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）作为新型抗癌药物，通过连接分子，将小分子细胞毒素与单克隆抗体分子偶联结合形成药物，具有靶向性和杀伤性双重抑癌作用。并随着ADC技术的递代升级，靶向HER2的新一代ADC药物T-DXd（DS-8201）在众多同类产品中脱颖而出，正在引领ADC药物靶向癌症治疗的新时代。然而，既往的研究主要集中在单药治疗和经治患者，为进一步提高疗效并延缓耐药，ADC药物的联合治疗模式，尤其是联合ICIs能否增强T-DXd的疗效促使治疗前移是当前的热点问题。基础研究发现靶向HER2 ADC药物可通过细胞毒性载荷诱导免疫原性细胞死亡，刺激树突状细胞（DCs）的成熟和活化，从而增加肿瘤CD8+ T细胞浸润，促进免疫效应细胞对免疫“冷”肿瘤的识别并杀伤肿瘤细胞。因此，T-DXd联合PD-(L)1抗体具有潜在的协同增效作用。

       为更好地让肺癌患者得到有效的治疗，降低给患者、家庭和社会带来的失能及经济负担。北京生命绿洲公益服务中心发起了开展ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效的功能和机制研究。项目计划在全国范围内，向临床诊疗、教学和科研单位征集并资助针对研究HER2突变和驱动基因阴性的非小细胞肺癌肺癌(NSCLC)而开展的医学科研课题，研究类型包括但不限于随机对照、病例对照、队列研究等。

二、项目周期

       2025年3月-12月

三、覆盖范围

       全国临床诊疗及科研单位

四、项目描述

       本项目计划支持1项非小细胞肺癌领域相关课题研究，面向全国临床诊疗及科研单位征集研究课题，课题资助研究经费上限为85190元，旨在通过ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效。

五、课题资助要求

       课题申请人要求：

       a)申请人必须具备中级职称及以上的医疗人员，包括医疗类（主治医师及以上）、护理类（主管护师及以上）、药学类（主管药师及以上）、医技类（主管技师及以上）。

       b)申请人具有较为丰富的临床和较强的科研能力，具有医学检验相关背景。

       c)申请人所在单位必须为二级甲等及以上级别医疗机构及医学院校。

       d)申请人必须在中国境内进行该项目研究。

       e)申请课题内容符合科研逻辑，具有科学性；在现有临床背景下有创新探索，对临床检验发展有推动作用，具有实用性；研究者所在单位可以顺利开展该研究，具有可行性。

       f)课题研究必须有明确的研究目的，学术依据，技术路线，资金预算，研究进度介绍。

       g)项目预算符合研究的实际需求，劳务费用与差旅费应控制在合理水平，不得用于购置固定设备。

       h)如果项目申请涉及科研伦理的相关问题，申请人应当严格执行国家有关法律法规和伦理准则。

       研究课题要求：

       a)符合本项目研究方向，且课题应用领域能够促进人民健康水平提升；课题不存在任何商业宣传；课题成果为北京生命绿洲公益服务中心与申请人单位共享，可以面向医疗相关人员推广普及，提升领域科研水平。

六、申报方法

       项目申请单位请填写《ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效的功能和机制研究项目申请书》，并将项目申请书发送到邮箱huangyunhua@ilvzhou.com，邮件请注明：“ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效的功能和机制研究项目”。

       项目申请书提交截止日期为:2025年5月31日。

       附：《ADC药物重塑HER2突变NSCLC免疫微环境增强免疫疗效的功能和机制研究项目-项目申请书》

北京生命绿洲公益服务中心

二〇二五年二月二十八日